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1，4-丁二烯451和丙烯酸三氟乙酯452在(S)-脯氨酸衍生的手性催化剂存在下发生高度区域和立体选择性Diels-Alder环加成反应，生成光学纯(>97% ee) 的环己烯-4-羧酸三氟乙酯450，收率达97%，接着在三氟乙醇中与氨发生氨解反应定量得 到环己烯-4-羧酰胺449，再用三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三乙胺在戊烷中于 0℃～23℃条件下处理30 min后，与碘在乙醚和四氢呋喃(10：1)中于0℃～23℃条件下反 应2 h制得碘代内酰胺产物448，收率达84%。
中间体448与碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反应得到其内酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保 护的碘代内酰胺产物447，收率达99%，接着在有机碱1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯 (DBU)作用下发生碘消除反应得到N-Boc保护的环己烯内酰胺产物446，收率达96%，继 而与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在偶氮二异丁腈(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反应2 h 得到双键移位的N-Boc保护的溴代环己烯内酰胺产物445，收率达95%。
中间体445用无机碱碳酸铯的乙醇液处理，发生溴消除及内酰胺开环反应定量得到5- 叔丁氧羰酰氨基-1，3-环己二烯-1-羧酸乙酯444，再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的 乙腈中，与N-溴代乙酰胺(NBA)发生完全的区域和立体选择性双键加成反应生成3-乙酰 氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯443，收率达75%;继而在-40℃的 二甲醚中，与四正丁基溴化铵和非亲核性强碱双-(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)反应10 min 便关环得到氮杂环丙烷产物N-乙酰基-3，4-环亚氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧 酸乙酯442，收率达82%;接着，用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸铜的作用下，于0℃对其氮杂环 丙烷环发生高度立体及区域选择性开环反应得到(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨 基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯441，收率达61%。最后，中间体441在乙醇 中与磷酸反应，在脱去叔丁氧羰基(Boc)保护的同时，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦424。
图2为人工合成奥司他韦化学反应路线图。 该合成路线由1990年诺贝尔化学奖获得者哈佛大学著名化学家Corey E.J.于2006年6月研究报道。Corey合成路线具有以下显著优点：①原料廉价并能充足供应；②避免了易爆炸的叠氮类中间体的合成；③总收率比较高(～30%)；④实现了对映异构、区域选择和非对映异构的选择性合成控制。
中间体448与碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反应得到其内酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保 护的碘代内酰胺产物447，收率达99%，接着在有机碱1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯 (DBU)作用下发生碘消除反应得到N-Boc保护的环己烯内酰胺产物446，收率达96%，继 而与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在偶氮二异丁腈(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反应2 h 得到双键移位的N-Boc保护的溴代环己烯内酰胺产物445，收率达95%。
中间体445用无机碱碳酸铯的乙醇液处理，发生溴消除及内酰胺开环反应定量得到5- 叔丁氧羰酰氨基-1，3-环己二烯-1-羧酸乙酯444，再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的 乙腈中，与N-溴代乙酰胺(NBA)发生完全的区域和立体选择性双键加成反应生成3-乙酰 氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯443，收率达75%;继而在-40℃的 二甲醚中，与四正丁基溴化铵和非亲核性强碱双-(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)反应10 min 便关环得到氮杂环丙烷产物N-乙酰基-3，4-环亚氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧 酸乙酯442，收率达82%;接着，用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸铜的作用下，于0℃对其氮杂环 丙烷环发生高度立体及区域选择性开环反应得到(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨 基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-环己烯-1-羧酸乙酯441，收率达61%。最后，中间体441在乙醇 中与磷酸反应，在脱去叔丁氧羰基(Boc)保护的同时，与磷酸成盐得到磷酸奥司他韦424。
图2为人工合成奥司他韦化学反应路线图。 该合成路线由1990年诺贝尔化学奖获得者哈佛大学著名化学家Corey E.J.于2006年6月研究报道。Corey合成路线具有以下显著优点：①原料廉价并能充足供应；②避免了易爆炸的叠氮类中间体的合成；③总收率比较高(～30%)；④实现了对映异构、区域选择和非对映异构的选择性合成控制。
Parameters
| Properties | |
| Sales prompts | 专利已经到期。本品仅供研发使用，不得人用。 |
|---|---|
| Specification And Standard | |
| Production And Usage | |
| Packing And Storage | |
| Safety | |
| Spectrum And References | |
| Contact Salesman | |
| Update | 20181023MSZ |
